BacteriŽn als medicijn

Vijanden worden vrienden

BacteriŽn staan bekend als nare beestjes: we kennen ze als ziekteverwekkers die we liever buiten de deur houden. Het is dan ook wel even wennen als je hoort dat ze ook gebruikt kunnen worden om zieke mensen beter te maken. Genetisch gemodificeerde bacteriŽn leveren al jarenlang grondstoffen voor geneesmiddelen. Daarnaast bestaat nu ook de kans dat ze zťlf als medicijn worden voorgeschreven.

De toepassing van genetisch gemodificeerde bacteriŽn voor medicijnproductie is niet nieuw. In 1983 verscheen voor het eerst een geneesmiddel op de markt dat door transgene bacteriŽn werd gemaakt. Het was insuline, gewonnen uit bacteriŽn waaraan een menselijk gen is toegevoegd, door dit gen produceren de bacteriŽn menselijk insuline dat minder bijwerkingen heeft bij diabetespatiŽnten dan het varkensinsuline dat voorheen werd gebruikt. Sindsdien zijn genetisch gemodificeerde bacteriŽn trouwe leveranciers van eiwitten voor verwerking in medicijnen.

Precisieaanval

Een heel nieuwe toepassing van bacteriŽn om ziekten te lijf te gaan is bedacht door Belgische en Nederlandse onderzoekers die werken aan chronische darmziekten, zoals de ziekte van Crohn. Ze willen genetisch gemodificeerde bacteriŽn toedienen aan patiŽnten, zodat de bacteriŽn in de zieke darm terecht komen en daar ter plaatse hun werk doen. Een precisieaanval dus. De ziekte van Crohn is een chronische ontsteking in het maagdarmkanaal waar naar schatting tussen de vijfendertig- en vijftigduizend Nederlanders aan lijden. Het is een ziekte die zich openbaart op de leeftijd van vijftien tot dertig jaar en bij de patiŽnt veel buikpijn, diarree en moeheid veroorzaakt.

Bij de behandeling van de ziekte van Crohn worden ontstekingsremmers voorgeschreven, die veel bijwerkingen hebben. Ze leggen het hele afweersysteem van de patiŽnt plat om de chronische ontstekingen tegen te gaan. Dat is in principe helemaal niet nodig omdat de ziekte alleen in het maagdarmkanaal zit. Daarom werd gezocht naar een manier om de ontsteking plaatselijk te lijf te gaan. Genetisch gemodificeerde bacteriŽn zouden een oplossing kunnen zijn.

Lactococcus

De bacterie die voor de bestrijding van de ziekte van Crohn is uitgekozen, is Lactococcus lactis. Het is een oude bekende van de mens, want Lactococcus wordt al duizenden jaren gebruikt voor de bereiding van bijvoorbeeld kaas en yoghurt. De medicinale bacterie is genetisch gemodificeerd, waardoor hij het menselijke eiwit interleukine-10 (IL10) aanmaakt. Dit eiwit gaat ontstekingen tegen en zou daarom als medicijn kunnen dienen voor mensen die lijden aan chronische maagdarmontstekingen. De gedachte is dat wanneer de bacterie het IL-1- steeds in voldoende mate in de darm van de patiŽnt aanmaakt, de ontstekingen onder de duim worden gehouden.

De ontwikkeling van de genetisch gemodificeerde Lactococcus vond plaats in het Vlaams interuniversitair Instituut voor Biotechnologie, maar de eerste toediening ervan aan patiŽnten met de ziekte van Crohn gebeurt in het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam. Als alles goed gaat tenminste, want de onderzoeker wachten nog op het groene licht voor goedkeuring van het project. ďVoordat de toepassing van genetisch gemodificeerde organismen kan plaatsvinden, moet het onderzoeksvoorstel worden voorgelegd aan een commissie van wijzenĒ, zegt drs. Henri Baat, arts-onderzoeker bij de afdeling inflammattoire darmziekten van het AMC. Hij doelt hiermee op de Cogem, de Commissie Genetische Modificatie. De Cogem is een adviesorgaan van het ministerie van VROM en heeft als taak te oordelen over risicoís voor mens en milieu van toepassingen van genetisch gemodificeerde organismen (ggoís) en advies uit te brengen over veiligheidsmaatregelen.

De toepassing van genetisch gemodificeerde Lactococcus heeft risicoís voor mens en milieu. Het is zonneklaar dat moet worden onderzocht wat de gevolgen voor de patiŽnt zijn van de toediening van dit soort organismen. Anderzijds zullen de bacteriŽn na verloop van tijd via de natuurlijke weg het lichaam van de patiŽnt verlaten. Wat gebeurt er als via de ontlasting de transgene Lactococcus in het milieu terechtkomt?

Veilig?

ďWe zijn ervan overtuigd dat de bacterie veilig isĒ, stelt Braat zelfverzekerd vast. Deze uitspraak baseert hij op een aantal voorwaarden waaraan de genetisch gemodificeerde Lactococcus voldoet. Ten eerste gaat het om een natuurlijke melkzuurbacterie die in onze voeding zit. Lactococcus en zijn verwanten worden zelfs opzettelijk voor een goede darmflora aan onze voeding toegevoegd, zoals in de gezondheidsdrankjes yakult en vifit. Daarnaast is Lactococcus een bacterie die onze darm niet koloniseert. Hij blijft er dus niet lang zitten.

Maar de belangrijkste veiligheidsmaatregel is de manier waarop het gen voor het heilzame eiwit tegen de ziekte van Crohn is ingebouwd. Normaal gesproken wordt bij genetische modificatie van een bacterie een nieuw gen geplakt in een klein stukje cirkelvormig dna ofwel plasmide. Een plasmide maakt geen deel uit van de rest van het dna van de bacterie en heeft als eigenschap dat het gemakkelijk overspringt naar een andere bacterie. Er zou dan een risico bestaan dat het ingeplakte gen in een bacteriesoort terechtkomt die wťl de darmen Ė of andere delen van het lichaam van de patiŽnt Ė koloniseert. Bij Lactococcus wordt het risico van overspringende genen volgens arts-onderzoeker Braat grotendeels omzeild doordat de genetische modificatie op een heel andere manier gebeurt. De bacterie heeft als uitzondering geen plasmide, dus moet het nieuwe gen in het dna zelf worden geplakt. Dit verkleint de kans op overspringen naar een andere bacterie.

Bij muizen is twee jaar geleden al met succes de behandeling met transgene bacteriŽn uitgevoerd. Dieren met een vergelijkbare aandoening als de ziekte van Crohn kregen de medicinale micro-organismen toegediend en vertoonden in de helft van de gevallen genezing. Hoewel dat het succes van een behandeling met de conventionele geneesmiddelen tegen chronische darmziekten niet oversteeg, lag de winst in een duidelijke vermindering van de bijwerkingen. Toch blijft de behandeling van mensen met genetisch gemodificeerde bacteriŽn voorlopig nog een verhaal met een open einde. Wat de micro-organismen precies in het lichaam van de patiŽnt doen, is namelijk niet bekend. Er zijn in principe twee mogelijkheden. In het gunstigste geval kan de transgene Lactococcus zich als een normale darmbacterie gedragen. Hij nestelt zich gedurende korte tijd in de darmwand en geeft daar het IL-10 eiwit af wat de ontstekingen van de darm remt. Minder voorspelbaar wordt het als de transgene bacteriŽn in de darmwand worden opgenomen door speciale cellen die onderdeel uitmaken van het immuunsysteem van het lichaam. Normaal gesproken zouden ze daar worden vernietigd. Maar als dat niet het geval is krijgt het verblijf van de bacteriŽn in het lichaam van de patiŽnt een minder tijdelijke aard. Ze zouden zelfs op een andere plaats het IL-10 eiwit af kunnen gaan geven. Omdat het interleukine-10 eiwit is dat door het hele lichaam voorkomt, verwachten de onderzoeker bij een eventuele verspreiding van de transgene Lactococcus geen nare bijwerkingen.

Milieu

Blijft de vraag wat er gebeurt als de genetisch gemodificeerde Lactococcus via de ontlasting in het milieu terechtkomt. Milieuorganisaties zoals Greenpeace zijn uiterst bezorgd over de gevolgen van het introduceren van ggoís in het milieu. Zij vinden dat er nog te weinig bekend is over de risicoís voor het ecosysteem. Tot nu toe stelt Greenpeace zich kritisch op ten opzichte van vergunningen die de Cogem verleent voor het genetisch modificeren van landbouwgewassen. Hun inmenging op het gebied van medische toepassingen van genetische modificatie is beperkt tot het uitsluiten van risicoís dat micro-organismen uit het laboratorium kunnen ontsnappen. Maar met de komst van de genetisch gemodificeerde Lactococcus zou dat weleens kunnen veranderen.

Bij het onderzoek in het AMC zal de ontlasting van de patiŽnten in een chemisch toilet worden vernietigd. Daarnaast verzekert arts-onderzoeker Braat dat de overlevingskans van de genetisch gemodificeerde Lactococcus buiten het lichaam van de patiŽnt bijzonder klein is. Dat komt doordat de bacterie zo is bewerkt dat hij zijn eigen dna niet kan aanmaken. Hij heeft een voedingssupplement nodig om te kunnen overleven. Die stof is aan een pil toegevoegd die de patiŽnt tegelijk met Lactococcus moet innemen. Is die voeding op, dan sterft de bacterie. De dosering van het voedingssupplement is zo afgesteld dat Lactococcus bij het verlaten van het lichaam op sterven na dood is.

Mocht de bacterie via de ontlasting toch levend in het milieu terechtkomen, dan sterft hij doordat bij gebrek aan het voedingssupplement zijn dna ten gronde gaat. In het uitzonderlijke geval dat het IL-10 gen van Lactococcus overspringt naar een andere bacterie, betekent dit de dood voor de wilde variant. Behalve het overgesprongen gen erft die bacterie namelijk ook de stoornis in het aanmaken van het dna, doordat deze twee eigenschappen opzettelijk aan elkaar zijn gekoppeld. De onderzoekers proberen zo de risicoís voor het milieu te verkleinen.

Toekomst

De Cogem vindt de getroffen veiligheidsmaatregelen voldoende om het onderzoek van het AMC goed te keuren. Het adviesorgaan bestudeert nog wel het advies van de Medisch Ethische Commissie, die meent dat de voorlichting aan de patiŽnt nog beter moet worden uitgewerkt. Maar dat is een kleinigheid laat Braat weten, die staat te popelen om met zijn onderzoek van start te gaan. De kans is dus groot dat in de eerste helft van dit jaar patiŽnten die lijden aan de ziekte van Crohn een medicijn met levende genetisch gemodificeerde bacteriŽn krijgen voorgezet.

Het onderzoek van het AMC richt zich op eventuele bijwerkingen die bij toediening van de bacteriŽn optreden. De veiligheid van de patiŽnt staat voorop. Daarnaast worden de bacteriŽn tijdens hun weg door het lichaam van de proefpersonen gevolgd. De capsule waarin de genetisch gemodificeerde Lactococcus wordt toegediend, is voorzien van een beschermlaagje dat oplost in een zuurgraad die in het overgangsgebied tussen de dunne en dikke darm heerst.

Mocht de nieuwe toepassing van genetisch gemodificeerde bacteriŽn als medicijn aanslaan, dan kan dit een revolutie in de bestrijding van ziekten betekenen. In principe zijn bacteriŽn niet kieskeurig in het opnemen van vreemde genen in hun dna. Ze zouden dus in het lichaam van een patiŽnt uiteenlopende eiwitten kunnen maken die als medicijn bruikbaar zijn. En de fantasie van wetenschappers gaat nog verder. Wat te denken van genetische gemodificeerde micro-organismen die afvalstoffen uit het bloed verwijderen bij nierpatiŽnten, zodat dialyse niet langer nodig is?

Auteur: Manon Laterveer-de Beer
Mens & Wetenschap (mei-juni 2003)
Terug